멸균한 내시경 장비의 슈퍼박테리아 감염으로 환자 사망
국내 중환자실 카바페넴 내성률 84.8%
다제내성아시네토박터바우마니균(MRAB) 내성률 해마다 증가세
항생제 사용 마지노선 설정 및 카바페넴계열 항생제 사용 자제 필요
윤영은 생물학연구정보센터(BRIC) 박사후연구원 BRIC View 동향리포트
항생제 발견은 인간의 수명을 연장시켰으나 그 오남용은 인류의 생존을 위협하는 슈퍼박테리아를 만들어냈다.
전 세계가 고민해야 할 인류의 공동과제가 된 슈퍼박테리아.
그 감염동향과 항생제 개발 현황, 그리고 대응 방향을 제시한 윤영은 생물학연구정보센터(BRIC) 박사후연구원의 BRIC View 동향리포트 내용을 소개한다. -편집자 주-
◇WHO 항생제 내성에 대한 각국의 관심 촉구
최근 발생하고 있는 항생제 내성으로 인한 폐렴, 결핵, 임질의 발병에 대한 우려가 높아지자 지난 2015년 5월, 세계보건기구(WHO)는 총회를 열어 항생제 내성에 대한 대응방안 등 향후 계획을 담은 결의문을 채택하고 각국의 관심을 촉구했다.
이에 보건복지부는 지난 5월13일 ‘국가 항생제 내성 관리대책 협의체’를 발족시켰다.
보건, 농·축산, 수산, 식품, 환경 분야 전문가 및 정책입안자가 참여해 범부처 항생제 내성 관리를 위한 세부 실행계획 마련에 나선 것이다.
국내 항생제 사용량은 OECD 평균보다 높고 최근에는 종합병원뿐 아니라 의원, 요양병원, 등의 항생제 내성도 문제가 되고 있으며 국가 간 교류 증가로 인해 내성균 확산 가능성도 높아졌기 때문이다.
항생제 내성에 의한 슈퍼박테리아의 출현과 이로 인한 사망자 발생은 더 이상 비단 어느 한 나라만의 문제가 아니라 전 세계 어느 국가에서도 일어날 수 있는 일이 됐다.
◇ 항생제 내성
항생제 내성의 역사는 페니실린 사용 초기부터 있어왔다.
1959년 페니실린의 개량으로 만들어진 메타실린(methicillin)은 메티실린내성황색포도알균(MRSA:Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)의 출현으로 무력화 됐고 이에 반코마이신(vancomycin)이 대체재로 이용됐으나 1987년에 반코마이신내성장알균 (VRE:Vancomycin-Resistant Enterococci)이 등장했다.
병원에서는 박테리아 감염이 아닌 바이러스성 감염에도 항생제를 처방했으며 항생제가 식용가축들을 살찌우는데 도움을 준다는 명목아래 소, 닭, 돼지와 같은 식용가축들에게 무차별적으로 항생제를 사용하는 등 항생제의 남용과 오용의 역사는 고도로 진화된 기전으로 항생제 내성을 가진 슈퍼박테리아들의 등장을 불러왔고 앞으로 더욱더 강력한 항생제 내성기전을 가진 슈퍼박테리아(superbacteria)의 등장을 예고하고 있다.
슈퍼박테리아의 정의는 항생제 내성으로 인해 어떠한 강력한 항생제에도 저항하는 균이며 최근에는 슈퍼버그(superbug)라고도 불린다.
항생제내성을 분류하는 용어로 MDR(MultiDrug Resistant), XDR(Extremely Drug Resistant), PDR(Pan Drug resistant)이 사용된다.
세가지 계열 이상의 항생제에 내성을 보이는 경우를 MDR이라 하고, 한 두 가지 계열을 제외한 모든 계열의 항생제에 내성을 보이는 경우를 XDR, 모든 계열 항생제에 내성을 보이는 경우는 PDR이라고 한다.
슈퍼박테리아는 PDR에 속한다.
◇박테리아와 항생제
박테리아는 세포벽의 형태학적 차이에 따라 그람양성균(gram-positive bacteria)과 그람음성균(gram-negative bacteria)으로 나뉜다.
그람양성균은 세포벽의 90%가 여러 겹의 두꺼운 펩티도글리칸으로 구성돼 있는 반면 그람음성균는 10%의 펩티도글리칸과 그 외에 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide), 당단백질(glycoprotein)로 구성돼 있다.
기존 항생제들의 주된 타깃은 △박테리아 세포벽 합성 저해 △단백질 합성 저해 △유전자 합성 및 치료 저해 방식으로 접근했다.
박테리아의 새로운 펩티도글리칸 단위가 만들어질 때 트란스펩티다아제(transpeptidase)와 트란스글리코실라아제(transglycosylase)를 이용하는데 이들 효소는 항생제의 베타락탐 고리에 비활성화 된다.
베타락탐(β-lactam) 고리를 가지고 있는 항생제들을 베타락탐 계열 항생제라 칭하며 세포벽 합성을 저해해 박테리아를 죽이는 역할을 한다.
베타락탐 계열 항생제들은 그람양성균과 그람음성균에 두루 이용되며 페니실린계열, 세팔로스포린계열, 카바페넴계열 항생제들이 여기에 속한다.
그런데 박테리아는 이에 대한 저항 기전으로 베타락타마제(β-lactamase) 효소를 만들어 항생제의 베타락탐 고리를 공격함으로써 항생제의 작용을 무력화시킨다.
이를 극복하기 위해 최근에는 베타락탐 계열 항생제들은 베타락타마제 억제제와 함께 사용하고 있다.
원핵세포에 속하는 박테리아는 리보솜에서 진핵세포와 구별되는 단백질 합성 단계를 가진다. 이러한 단백질 합성을 저해하는 항생제 계열에는 마크로라이드(macrolides), 테드라사이클린(tetracyclines), 아미노글리코사이드(aminoglycosides), 옥사졸리디논(oxazolidinones) 등이 속한다.
플로로퀴논(fluoroquinolones)계열 항생제는 DNA 기라아제(gyrase) 효소를 타깃으로 DNA 복제를 방해한다.
◇ 슈퍼박테리아의 출현
2010년 들어서 뉴델리 메탈로-베타락타아제(NDM-1:New Delhi metalo-b-lactamase)를 가진 슈퍼박테리아가 인도에서 등장했다. NDM-1은 카바페넴계열 항생제(세팔로스포린이나 광범위 베타락탐제에 내성을 가진 세균들에 사용)를 분해하는 베타락타마제를 발현시키는 유전자다.
장내세균에 속하는 그람음성균인 대장균(Escherichia coli)과 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae)이 뉴델리-베타락타마제를 발현하는 것으로 잘 알려져 있고 NDM-1 유전자를 플라스미드 상에 가지고 있어 균들 간 유전자 전달이 쉽게 이뤄지고 있는 상황이다.
카바페넴계 항생제에 대한 내성의 경우 거의 모든 항생제에 대한 내성을 가진다.
2015년 중국에서 슈퍼박테리아가 발견됐다.
최후의 항생제라고 할 수 있는 폴리믹신(polymyxin, 다제내성균의 감염질환에 탁월한 치료효과를 나타내는 리포펩티드 계열의 항생제) 계열 항생제인 콜리스틴에 내성을 갖게 하는 유전자인 MCR-1이 식용 돼지에서 발견된 것이다.
MCR-1 유전자 역시 플라스미드 상에 위치해 있어서 박테리아들 간 이동 번식이 용이한 상황이다.
중국은 농축산업에서 콜리스틴 최대 소비국가 중 하나에 속한다.
식용 가축에서의 항생제 남용 문제는 점점 심각한 상황으로 가고 있는 것이다.
식용가축에서의 항생제 내성은 결국 소비자인 인간에게 더 큰 재앙으로 다가 온다.
대장균에서 처음 발견된 MCR-1은 그 이후 브라질에서 발견됐고 장내세균에서의 발견들이 보고되고 있다.
◇ 멸균한 내시경 장비의 슈퍼박테리아 감염으로 환자 사망
지난 4월 미국 펜실베니아의 병원의 환자에게서 요로감염으로 인한 MCR-1이 검출됐다.
이로서 미국에서의 첫 MCR-1 감염 환자의 발견이 보고된 것이어서 충격을 줬다.
병원에서 장기간 입원하고 있는 중증 환자의 경우 카바페넴내성장내세균속균종(CRE; Carbapenen-Resistant Enterobacteroceae)의 감염은 사망으로 이어지고 있다.
면역력이 떨어진 중증환자에게 CRE 감염은 치명적인 것이다.
최근 미국 대형병원에서 CRE에 오염된 내시경 장비로 인해 환자들이 사망하는 일이 발생해 전 세계를 충격에 빠뜨렸다.
제조사의 표준 지침에 따라 소독 및 멸균을 했음에도 이런 일이 발생했기 때문이다.
멸균된 곳이라고 여겨지는 곳에서의 감염은 슈퍼박테리아가 어느곳에서든 발생할 수 있다는 얘기여서 병원 내에서의 지속적이고 엄격한 감시체계의 필요성을 다시금 확인시켜 준 사건이었다.
항생제 내성의 증가 현상으로 새로운 항생제에 대한 요구도 커지고 있다.
Besifloxacin, ceftarolinefosamil, doripenem, telavancin 등은 2013년 이전에 식약청 승인을 받은 항생제들이고 ceftazidime/avibactam, ceftolozane/tazobactam, dalbavancin, oritavancin, solithromycin, tedizolidphosphate 등은 최근에 미국 식약청의 승인을 받은 항생제들이다.
2013년 이전에 마켓에 나온 besifloxacin은 퀴논(Quinolone)계열이며 그람양성균과 그람음성균 치료에 효과가 있다.
Ceftarolinefosamil은 세팔로스포린계열이며 그람양성균에 작용을 하고 doripenem은 카바페넘계열이며 telavancin은 당펩타이드 계열로 둘 다 그람음성균에 작용한다.
◇ 항생제 개발 동향
최근 마켓에 나온 항생제들 중 ceftazidime/avibactam과 ceftolozane/tazobactam는 세팔로스포린계열 항생제와 베타락타마제 억제제의 조합이다.
Ceftolozane/Taxibactam은 세팔로스포린계열 ceftolozane과 베타락타마제 억제제의 조합으로 그람음성균 치료를 위해 개발됐고 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 치료에 효과를 보인다.
베타락타마제는 4가지 그룹으로 나뉘며 ceftazidime/avibactam은 그룹 A와 그룹 C 베타락타마제 등 광범위 베타락타마제에 효과를 보인다.
Dalbavancin, oritavancin은 당펩타이드 계열이며 dalbavancin은 그람양성균에, oriavancin은 메티실린내성황색포도알균(MRSA:Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), 반코마이신내성황색포도알균(VRSA:Vancomycin-Resistant Staphylococcus Aureus), 반코마이신내성장알균(VRE:Vancomycin-resistant enterococci)을 포함하는 그람양성균에 작용한다.
Solithromycin은 케토라이드(ketolide) 계열이며 그람양성균에 작용한다.
Tedizolid phosphat은 옥사졸리논 계열이며 MRSA을 포함 그람양성균 치료를 위해 개발됐다.
미국 내 식약청의 승인을 받고 마켓에 등장한 항생제는 감소 추세고 현재 거대 제약회사에서 개발 중인 항생제 수도 전체적으로 감소하고 있다.
꾸준히 변모하는 항생제 내성 기전으로 인해 항생제의 개발에 따른 시간과 비용적인 위험부담이 커지고 있는 탓이다.
머크(Merck)에서는 imipenem/MK-7655와 글락소스미스에서는 GSK 052가 항생제 신약후보 물질로 개발되고 있다.
MK-7655은 임상단계이며 그룹 A와 그룹 B의 카바페너마제에 효과를 보인다.
콜리스틴 처럼 이전에 개발됐으나 그 부작용으로 사용이 중지된 항생제들이 다시 재사용되고 기존의 약제들이 새로운 항생제 후보 물질로 재연구되고 있다.
재연구 항생제로는 ebselen과 deptomycin이 있으며 이들은 다재내성 그람양성균 치료에 효과를 보인다.
그람음성균에 대한 항생제 부족 우려는 10년 전부터 있어 왔다.
그람음성균인 대장균, 녹농균들은 요로 감염, 복강 감염, 폐렴 등을 일으킬 수 있는 중요한 병원균이며 최근 증가추세다.
그람음성균의 위협으로 세계여러 곳에서 이에 대한 항생제 개발이 이뤄지고 있다.
미국 전염병학회(IDSA:Infectious Disease society of America)는 주요한 타깃으로 정한 6개의 박테리아를 ‘ESKAPE’라 칭하며 그람음성균에 대한 항생제 연구에 몰두하고 있다.
ESKAPE 감염균들에는 장알균(Enterococcus faecium), 황색포도알균(Staphylococcus aureus), 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae), 아시내토박터바우니니균(Acinetobacter baumannii), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 장내세균(Enterobacter spp.)들이다.
◇ 국내 항생제 내성 현황
우리나라의 현황은 어떨까?
국내의 경우 질병관리본부에서 ‘감염병의 예방 및 관리에 관한 법률’에 따라 지정감염병으로 지정된 다제내성균 6종을 관리하고 있다.
반코마이신내성황색포도알균(VRSA:Vancomycin-Resistant Staphylococcus Aureus), 반코마이신내성장알균(VRE:Vancomycin-Resistant Enterococci), 메티실린내성황색포도알균 (MRSA:Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus), 다제내성녹농균(MRPA: Multidrug-Resistant Pseudomonas Aeruginosa), 다제내성아시네토박터바우마니균(MRAB: Multidrug-Resistant Acinetobacter Baumannii), 카바페넴내성장내세균속균종(CRE: Carbapenen-Resistant Enterobacteroceae)이며 국내의 300병상 이상의 대형병원에서는 감염관리지침에 따라 이들 병원체 발생 시 신고하도록 의무화하고 있다.
VRSA는 2002년 미국에서 처음 분리 보고된 이후 2015년 5월까지 국외에서는 14건이 보고 됐으며 국내 보고는 아직 없다.
VRE는 국내에서 2002년에 29%로 증가했으며 2013년에 분리된 장알균 중 반코마이신 내성률은 31%로 여전히 높았다. 장알균의 반코마이신 내성률은 2002년부터 2013년까지 1~2%를 유지하고 있다.
MRSA는 2010년 종합병원의 경우 MRSA 분리균주가 72%였다. 표본감시로 보고된 MRSA 혈액 검체환자는 1000재원 일수당 2012년 0.17건, 2013년 0.16건, 2014년 0.14건, 2015년 0.15건으로 보고된 바 있다.
MRPA은 국내 중소병원의 경우 2010년 내성률이 29.5%로 보고되고 있으며 종합병원 급에서는 29.2%로 나타났다. 표본감시로 보고된 MRPA 혈액검체 환자는 1000재원일수 당 2012년부터 2015년까지 0.01건 이었다.
MRAB는 국내에서 내성률이 해마다 증가하는 추세며 2010년 imipenem 내성률은 71.7%였고 amikacin, ciprofloxacin과 ceftazidime 내성률은 각각 53.1%, 73.2%, 77.6%였다.
2010년 6월부터 2011년 7월까지 국내 중환자실 병원감염감시 결과 카바페넴 내성률은 84.8%였다.
표본감시로 보고된 MRAB 혈액 검체환자는 1000재원일수 당 2012년 0.05건, 2013년 0.05건, 2014년 0.05건, 2015년 0.07건이었다.
◇ 중환자실서 슈퍼박테리아 발생 가능성 높아
NDM-1을 생산하는 CRE는 2009년 처음 보고된 이후 인도, 파키스탄, 방글라데시, 영국, 미국, 캐나다, 호주 등에서 발생되며 주로 유행지역(인도, 파키스탄 등) 여행자와 유행지역에서 의료서비스를 받은 사람들이 감염된 것으로 보고됐다.
국내 카바페넴 내성 장내세균의 분리율은 1% 미만으로 보고되고 있다.
표본감시로 보고된 CRE 혈액검체환자는 1000재원일수 당 2012년 0.00건, 2013년부터 2015년까지 0.01건이었다.
표본감시에 의하면 폐렴간균카바페너마제, 뉴델리베타락타마제, Verona integron-encoded 베타락타마제, imimpenemase, oxacillinace-48 등의 카바페너마제를 생성하는 장내세균종이 검출돼 왔고 점점 증가하는 추세다.
2014년에 일반입원환자들과 비교해서 중환자실 환자에서 분리된 박테리아의 분포조사에서는 중환자실 환자에서 황색포도알균, 장내세균, Coagulase 음성 Staphylococcus 순으로 박테리아가 많았고 일반입원환자의 경우에는 대장균, 황색포도알균, Coagulase 음성 Staphylococcus, 순으로 많이 분리됐다.
특히 중환자실에서 분리된 장내세균은 일반 입원환자에서 보다 높은 항생제 내성을 보여 중환자실에서의 슈퍼박테리아 발생 가능성이 높다는 것을 시사하고 있다.
따라서 윤영은 생물학연구정보센터(BRIC) 박사후연구원은 현재 MCR-1 감염은 치료 불가한 상태이고 전 세계 곳곳에서 발생 빈도가 증가하고 있는 상황임으로 더욱더 감시체계를 활성화 시켜야 한다고 지적했다.
이와 더불어 항생제 사용의 마지노선 설정이 필요하고 카바페넴계열 항생제의 사용은 자제 돼야 하며 항생제 내성에 대한 대응책은 세계적인 동향은 살피되 국내실정에 적합한 방안으로 제시돼야 한다는 의견을 제시했다.
2016년 7월 25일 기사등록 : 김대영 기자
